מוזיאון תל אביב הוקם ב־1932, ביוזמת ראש העיר הראשון של העיר, מאיר דיזנגוף. הוא ראה בעיני רוחו את צמיחת תל אביב לכרך מודרני שוקק חיים, על כל מאפייניו התרבותיים, בהם מוזיאון לאמנות. במסגרת פועלו הנמרץ להפיכת החזון למציאות, רתם דיזנגוף לעשייה את אנשי האמנות והתרבות בעיר, השתמש בקשריו האישיים ברחבי העולם, ובסופו של דבר אף תרם את ביתו הפרטי כמשכן למוזיאון החדש.

לקראת פתיחת מוזיאון תל אביב הוכשר בית מגוריו של דיזנגוף להצגת אמנות, ורק הקומה העליונה של הבניין נותרה לשימושו כדירתו הפרטית. נעשו ההתאמות הדרושות להפיכת בית מגורים בן שתי קומות למבנה ציבור: חדרי המגורים של דיזנגוף הוסבו לשלוש גלריות, ונוספו אגפים נוספים בעורף הבניין. בסופו של דבר, כלל המבנה חמישה־עשר חללי תצוגה ואולם לקונצרטים ולהרצאות — אותו אולם היסטורי שבו תוכרז, לימים, הקמתה של מדינת ישראל. במקביל, הוקדשו מאמצים להקמת אוסף האמנות של המוזיאון החדש.

בתערוכת הפתיחה של המוזיאון קובצו עבודות מאוסף המוזיאון (בין האמנים: אורי לסר, מאנה כץ, אמדאו מודיליאני, מרק שאגאל וחנה אורלוף) לצד עבודות מושאלות מאת 34 מאמני הארץ (ביניהם יוסף זריצקי, אהרן אבני, דוד הנדלר, אנה טיכו, פנחס ליטבינובסקי, בתיה לישנסקי, אברהם מלינקוב, אביגדור סטימצקי, ראובן רובין וציונה תג׳ר). בנוסף, הוצגו בתערוכה העתקי פסלים של דמויות מקראיות מאת רבי־אמן שונים, בהם מיכאלאנג׳לו, ורוקיו וברניני. דיזנגוף הועיד אותם ל״גלריית התנ״ך“ שביקש להקים במוזיאון, אך לימים שוכנע לזנוח רעיון זה.

בשנה הראשונה לפעילותו התנהל המוזיאון ללא אוצר ראשי וללא מנהל. בין השאר, הוצגו בו בשנה זו ״תערוכת הסתיו“ של אמני ארץ־ישראל ותערוכת יחיד של ראובן רובין.

ב־1933 עלה לארץ ישראל ד״ר קרל שווארץ, היסטוריון אמנות שעמד עד אז בראש המוזיאון היהודי בברלין, על מנת לנהל את מוזיאון תל אביב, בהזמנת דיזנגוף. במהלך כהונתו, שנמשכה עד 1947, העשיר שווארץ את אוסף המוזיאון ביצירות איכותיות, הציג תערוכות מגוונות, הקים ספרייה המוקדשת לתולדות האמנות ולקולנוע (״פנס קסם“, בלשונו), ויזם פעילויות תרבותיות וחינוכיות במוזיאון. כך תיאר את חזונו עבור מוזיאון תל אביב בטור שפרסם בעיתון הארץ ב־3.10.1933 תחת הכותרת ״לשם מה מוזיאון“: ״מוסד מטפח, שממנו ייצא חינוך, שבו משתקפת ההתפתחות האמנותית בארצות האחרות, שבו אפשר להכיר את אמניה הגדולים, שבו מטפלים ודואגים לאמנים החיים והיוצרים בארץ, מקום שבו ניתנת דחיפה לרעיונות חדשים. הנה כזה צריך להיות המוזיאון בתל אביב“.

ביום שישי, ה׳ באייר תש״ח, 14 במאי 1948, נערך טקס הכרזת העצמאות של מדינת ישראל בבניין המוזיאון שבשדרות רוטשילד 16 בתל אביב. אירוע היסטורי זה סימן גם את פתיחתו של פרק חדש בתולדות המוזיאון.

העשורים הראשונים למדינה היו גם תקופה של התבססות המוזיאון, שעבר בשנים אלה ממשכן זמני למשכן קבע. לאחר שהחל את דרכו בבית מגורים שהוסב למבנה ציבור, עבר המוזיאון — על תערוכותיו ומשרדיו — למשכן ייעודי שתוכנן והוקם במיוחד עבורו: ביתן הלנה רובינשטיין, שנחנך ב־1959 ב״כיכר התרבות“ העירונית. הביתן נועד תחילה להחליף את בית דיזנגוף כמשכנו הראשי של המוזיאון, אך לאחר שהובן כי לא ניתן לבנותו בממדים הרצויים לשם כך, הוחלט ב־1964 להקים את הבניין הראשי של המוזיאון בשדרות שאול המלך והוא נחנך שתים־עשרה שנה מאוחר יותר, ב־1971.

בשנים אלה התרחב אוסף המוזיאון הודות לתרומות של אוספים ועבודות מהארץ ומהעולם, בדגש על עבודות אימפרסיוניסטיות, מודרניות ועכשוויות. כשנפתח ביתן הלנה רובינשטיין ב־1959, הציגה התערוכה הראשונה בו — ״המוזיאון מציג את עצמו“ — את המגוון העשיר של עבודות האוסף.

מראשית דרכו, פעל המוזיאון בשני צירים: המקומי והבינלאומי. בציר המקומי, נתן המוזיאון במה לאמנים ותיקים וצעירים כאחד. תערוכת ״אופקים חדשים“ הציגה בנובמבר 1948 קבוצת אמנים, בהובלת יוסף זריצקי, שקידמה רעיונות חדשניים. התערוכה, שהייתה לאירוע רב השפעה בתולדות האמנות הישראלית, נתנה ביטוי למקום המרכזי שרכש המוזיאון בשדה האמנות המקומי. במקביל, הוצגו אמנים בני הזמן מהזירה הבינלאומית. כך למשל, הוצגה תערוכה אורחת מהמוזיאון לאמנות מודרנית בניו־יורק (MoMA) שכללה את מיטב העבודות מאוספיו בכל סוגי המדיה, והוקדשו תערוכות לציור צרפתי והולנדי מתקופות היסטוריות שונות.

עם חנוכת המבנה הראשי בשדרות שאול המלך זכה המוזיאון ליהנות מתנאים פיזיים הראויים למוזיאון ברמה בינלאומית. הגלריות הרחבות והמוארות של הבניין אפשרו לו להציג את אוצרותיו לציבור באופן נרחב. באותה עת המשיכו אוספי המוזיאון להתעשר ביצירות אימפרסיוניסטיות, פוסט־אימפרסיוניסטיות ומודרניות, בזכות תרומות של אוספים חשובים. בנוסף, הוצגו תערוכות מתחלפות של אמנים בינלאומיים מרכזיים בני התקופה, דוגמת רוברט מייפלתורפ וקית הרינג, שעוררו עניין ופולמוס.

לצד אלה, שמר המוזיאון על מקומו המרכזי בשדה האמנות הישראלית העכשווית, בין היתר באמצעות תערוכות מקוריות שהציעו מבט פרשני על תהליכים באמנות המקומית. כזו הייתה, למשל, התערוכה ״כי קרוב אליך הדבר מאוד: דלות החומר כאיכות באמנות הישראלית“, שאצרה ב־1986 שרה בריטברג־סמל (באותה עת האוצרת לאמנות ישראלית במוזיאון), אשר הדיה נשמעים עד עצם היום הזה.

בסוף המאה ה־20 ובעשורים הראשונים של המאה ה־21 התאפיינה פעילות המוזיאון בפתיחות גוברת לאמנות בינלאומית. לצד תערוכות נפלאות מאוספים חשובים, הוצגו רבי־האמן של המודרניזם, כגון פרנאן לז׳ה, פייר בונאר ואמני הפוביזם, תערוכה מקיפה מעבודותיו של מארק רותקו, ציור גרמני עכשווי, ואמנים עכשוויים מרכזיים מרחבי העולם. במסגרת הפניית זרקור ליצירותיהם של אמנים ישראלים, ניתן ביטוי למשקלן הגובר של אמניות בזירה המקומית. בין השאר, הוצגו תערוכות יחיד בולטות של סיגלית לנדאו, מיכל רובנר, דני קרוון ואריה ארוך. במקביל, הרבה המוזיאון לפרסם קטלוגים מחקריים, ספרים תיאורטיים ומונוגרפיות של אמנים בולטים.

ב־2011 נחנך, לצד הבניין הראשי של המוזיאון, הבניין ע״ש שמואל והרטה עמיר, שאת הקמתו יזם וקידם מנכ״ל המוזיאון ואוצרו הראשי באותה עת, פרופ׳ מרדכי עומר — וכך הוכפל שטח התצוגה שעומד לרשות המוסד.

סוזן לנדאו, מנכ״לית ואוצרת ראשית החל ב־2012, מינפה את ההתחדשות וההתרחבות הפיזית להנעת תהליכים חשובים: הוקמה מחלקה לאמנות עכשווית, רועננו תצוגות הקבע של אוספי המוזיאון, והוקמו קבוצות רכישה מקרב ידידי המוזיאון ותומכיו, המאפשרות רכישה יזומה של עבודות לאוסף. בנוסף, החל תהליך של שיפוץ הבניין הראשי, והוקם המרכז החוויתי ע״ש יונס וסראיה נזריאן, שירכז את פעילותו הענפה של המוזיאון בתחום החינוך לאמנות. במרכז, שעוד יגדל ויתעצם בהמשך, גלריה גדולת ממדים לתערוכות לכל המשפחה, סדנאות יצירה מרווחות, מבואת התכנסות והתארגנות לסיורים ופעילויות במוזיאון, ועוד.

בתקופה זו, הוצגו במוזיאון תערוכות יחיד של אמנים בינלאומיים עכשוויים רבים, מרביתם לראשונה בישראל. בין השאר, הוצגו ויק מוניז, ג׳ף וול, מיכאל בורמנס, אנרי סאלה, מרינה אברמוביץ׳ ולואיז בורז'ואה. ב־2018 הציגה התערוכה ״זמנים מודרניים“ את גדולי האמנים האימפרסיוניסטים והמודרניסטים, ומשכה קהל בהיקפים חסרי־תקדים.

כחלק מתהליך התרחבותו של המוזיאון, הוחלט ב־2017 להעמיד בראשו שני בעלי תפקידים, לאחר שבמשך מרבית שנות קיומו מילא אדם אחד את שתי הפונקציות: סוזן לנדאו המשיכה לכהן בתפקידה כמנכ״לית, ודורון רבינא נבחר לשמש כאוצר ראשי. בראשית 2019 נכנסה לתפקיד מנכ״לית חדשה, טניה כהן־עוזיאלי.

בעשור התשיעי לפעילותו, מוזיאון תל אביב לאמנות ממשיך למלא תפקיד מרכזי בשדה האמנות הישראלית. זאת הן באמצעות הרחבה מתמדת של אוסף האמנות המקומית העשיר והמקיף שלו, והן כמוקד של פעילות תוססת. כמרכז תרבות דינמי ורב־תחומי, המוזיאון מציע מגוון פעילויות חינוך ותרבות, ויוזם ומארח פרויקטים ייחודיים המקרבים את הקהל הרחב לאמנות. בתוך כך, הוא מציע נקודת חיבור ומפגש בין היצירה המקומית לבין עולם האמנות הבינלאומי העכשווי, מתוך מחויבות עמוקה לקהילת האמנות ולקהל הרחב. המוזיאון זוכה להערכה בינלאומית — ועם למעלה ממיליון מבקרים בשנה, הוא אחד ממאה המוזיאונים עם מספר המבקרים הגבוה ביותר בעולם.